Introducció

L'envelliment i la immuno-senescència són dos processos relacionats que afecten la salut i la qualitat de vida de les persones.

L'envelliment és el conjunt de canvis morfològics i fisiològics que es produeixen com a conseqüència de l'acció del temps sobre els éssers vius, que comporta una disminució de la capacitat d'adaptació i de resposta als agents lesius.

La immuno-senescència és el deteriorament progressiu del sistema immunitari amb l'edat, que es manifesta per una menor eficàcia en la defensa contra les infeccions, les malalties autoimmunes i el càncer.

L'estudi de l'envelliment i la immuno-senescència té una gran rellevància social i científica, ja que permet comprendre els mecanismes moleculars i cel·lulars que intervenen en aquests processos i desenvolupar estratègies per prevenir o retardar els seus efectes negatius. Entre els factors que influeixen en l'envelliment i la immuno-senescència es troben la genètica, l'estil de vida, l'alimentació, el medi ambient i les malalties associades a l'edat. Un dels indicadors biològics més estudiats és la longitud dels telòmers, que són les estructures que protegeixen els extrems dels cromosomes i que es van escurçant amb cada divisió cel·lular. Quan els telòmers arriben a un nivell crític, la cèl·lula entra en senescència o mort.

Per tal de promoure un envelliment saludable i actiu, és important adoptar hàbits de vida saludables que incloguin una dieta equilibrada, exercici físic regular, activitat mental i social i evitar el consum de substàncies tòxiques com el tabac o l'alcohol. A més, és convenient realitzar revisions mèdiques periòdiques per detectar i tractar precoçment les possibles patologies relacionades amb l'envelliment i la immuno-senescència. D'aquesta manera, es pot millorar la qualitat de vida de les persones grans i reduir-ne l'impacte social i econòmic que suposa el canvi demogràfic.

L’envelliment

Com s’ha indicat anteriorment, l'envelliment és un procés natural i complex que afecta tots els éssers vius. Consisteix en un conjunt de canvis morfològics i fisiològics que es produeixen al llarg del temps i que comporten una disminució de la capacitat d'adaptació i de resposta als agents externs.

L'envelliment humà es pot mesurar de diferents maneres: l'edat cronològica, que és el nombre d'anys que té una persona; l'edat biològica, que és l'estat funcional dels seus òrgans i sistemes; i l'edat psicològica, que és el nivell de benestar i satisfacció personal. Aquestes edats no sempre coincideixen, ja que depenen de factors genètics, ambientals i socials.

L'envelliment comença des del moment del naixement, però els seus efectes es fan més evidents a partir dels trenta anys, quan la massa òssia i la plasticitat cerebral comencen a disminuir. A partir dels seixanta anys, es produeixen canvis més significatius en l'aparença física, la mobilitat, la memòria i la salut. No obstant això, l'envelliment no és un procés uniforme ni irreversible: es pot retardar o prevenir amb hàbits saludables com una dieta equilibrada, exercici físic, activitat mental i relacions socials positives.

L'envelliment també té una dimensió col·lectiva: el percentatge de persones majors de 65 anys en una població. Aquest fenomen s'anomena envelliment demogràfic i es deu a l'augment de l'esperança de vida i la disminució de la natalitat. L'envelliment demogràfic planteja reptes socials i econòmics com la sostenibilitat del sistema de pensions, la cobertura sanitària i l'atenció a la dependència. Alhora, representa una oportunitat per reconèixer el valor i el paper de les persones grans en la societat, la seva major experiència i saviesa.

Causes de l’envelliment

Les causes de l'envelliment són diverses i complexes, però es poden agrupar en dos grans factors: l'evolució i el dany cel·lular. La recerca científica busca comprendre millor els mecanismes de l'envelliment i trobar possibles intervencions per retardar-lo o revertir-lo.

L’evolució

L'evolució determina la durada de vida de les espècies segons els seus patrons reproductius i les seves estratègies adaptatives. Les espècies que es reprodueixen més aviat i més ràpid tenen una vida més curta que les que ho fan més tard i més lent. Això es deu a que la selecció natural actua sobre els gens que afavoreixen la supervivència i la reproducció en les primeres etapes de la vida, però no sobre els que prevenen el deteriorament en les etapes posteriors. Així, l'envelliment seria una conseqüència de l'acumulació de gens perjudicials o neutres per a la vellesa.

Una de les perspectives més interessants per entendre l'envelliment és l’evolutiva. L'evolució és el procés pel qual les espècies es van adaptant al seu entorn mitjançant la selecció natural. La selecció natural actua sobre els trets heretables que afecten la supervivència i la reproducció dels individus. Així, els individus que tenen trets més favorables per al seu entorn tenen més probabilitats de sobreviure i deixar descendència que els que no els tenen.

Però quina relació té l'evolució amb l'envelliment? Hi ha diverses teories que intenten explicar com l'evolució ha modelat el procés d'envelliment. Algunes d'aquestes teories són:

• La teoria del deteriorament acumulatiu: segons aquesta teoria, l'envelliment és el resultat de l'acumulació de danys en les molècules, les cèl·lules i els teixits al llarg de la vida. Aquests danys poden ser causats per factors interns, com els radicals lliures generats pel metabolisme cel·lular, o per factors externs, com els agents físics o químics. Aquests danys interfereixen amb el funcionament normal dels organismes i provoquen malalties i mort.
• La teoria de la senescència programada: segons aquesta teoria, l'envelliment és el resultat d'un programa genètic que determina la durada de la vida dels organismes. Aquest programa podria estar relacionat amb mecanismes com el control del cicle cel·lular, l'apoptosi o la telomerasa. Aquest programa podria tenir una funció adaptativa, com evitar la competència entre generacions o facilitar l'evolució.
• La teoria de la compensació entre reproducció i longevitat: segons aquesta teoria, l'envelliment és el resultat d'un compromís entre els recursos que es dediquen a la reproducció i els que es dediquen al manteniment del cos. Aquest compromís estaria regulat per hormones i gens que afecten el metabolisme, el creixement i la resposta al estrès. Aquest compromís implicaria que els organismes que inverteixen més en reproducció tenen una vida més curta que els que inverteixen menys.

Aquests són alguns exemples de la relació entre evolució i envelliment, però hi ha molts altres aspectes que podrien ser explorats. L'estudi de l'envelliment des d'una perspectiva evolutiva pot ajudar a comprendre millor les causes i les conseqüències d'aquest procés, així com a desenvolupar estratègies per millorar la qualitat de vida dels éssers humans.

El dany cel·lular

El dany cel·lular és un procés que afecta la integritat i el funcionament de les cèl·lules. Pot ser causat per factors externs, com ara radiacions, toxines o infeccions, o per factors interns, com ara estrès oxidatiu, mutacions o envelliment. Pot tenir conseqüències greus per a l'organisme, com ara inflamació, malalties degeneratives o càncer. Per això, les cèl·lules disposen de mecanismes de reparació i protecció que intenten prevenir o revertir el dany. Tanmateix, aquests mecanismes poden fallar o ser insuficients davant d'un dany excessiu o continuat. En aquests casos, les cèl·lules poden entrar en un estat de senescència, apoptosi o necrosi, que implica la seva aturada, mort o destrucció.

En relació a l’envelliment, el dany cel·lular és el resultat de l'acció del temps sobre les estructures i les funcions de les cèl·lules. Els principals mecanismes que provoquen aquest dany són l'oxidació, la inflamació, la glicació i l'escurçament dels telòmers.

La oxidació cel·lular

La oxidació cel·lular és el procés pel qual les cèl·lules utilitzen l'oxigen per degradar les molècules orgàniques i alliberar energia. Aquesta energia s'emmagatzema en forma d'ATP, que és la moneda energètica de la cèl·lula.

La oxidació cel·lular es realitza en diferents etapes, depenent del tipus de cèl·lula i del combustible disponible. En general, es pot dividir en tres fases: la glucòlisi, el cicle de Krebs i la cadena respiratòria.

En la glucòlisi, la glucosa es descompon en dues molècules d'àcid pirúvic, produint dos ATP i dos NADH.

En el cicle de Krebs, l'àcid pirúvic entra al mitocondri i es converteix en acetil-CoA, que s'uneix a l'oxalacetat per formar citrat. El citrat es va transformant en diferents compostos, alliberant dos ATP, sis NADH i dos FADH2.

En la cadena respiratòria, els NADH i els FADH2 transfereixen els seus electrons a una sèrie de proteïnes integrals de la membrana interna del mitocondri, que els van passant fins a l'oxigen, que és el receptor final. Aquest flux d'electrons genera un gradient de protons a través de la membrana, que s'utilitza per sintetitzar uns 32 ATP per mitjà de l'ATP sintasa. Així doncs, la oxidació cel·lular és un mecanisme eficient per obtenir energia a partir de les substàncies orgàniques.

En relació a l’envelliment, l'oxidació és el procés pel qual els radicals lliures, uns compostos molt reactius derivats de l'ús de l'oxigen com a font d'energia, alteren les molècules cel·lulars com l'ADN, les proteïnes i els lípids.

La inflamació

La inflamació és una resposta dels teixits vius a una lesió o una infecció. Es caracteritza per la presència de quatre signes: rubor (vermellor), tumor (inflor), calor (escalfor) i dolor. Té com a finalitat eliminar l'agent agressor i reparar el dany causat. Per això, es produeixen canvis en el flux sanguini, la permeabilitat vascular i la migració de cèl·lules immunitàries cap al lloc afectat.

Pot ser aguda o crònica, segons la seva durada i les seves característiques. La inflamació aguda és de curta durada (hores o dies) i es deu a una agressió puntual, com una ferida o una infecció bacteriana. La inflamació crònica és de llarga durada (setmanes o anys) i es deu a una agressió persistent, com una infecció vírica, una malaltia autoimmunitària o un càncer.

Té efectes beneficiosos, com la defensa contra els microorganismes i la cicatrització dels teixits, però també pot tenir efectes nocius, com el dany col·lateral als teixits sans, la fibrosi o l'alteració de la funció dels òrgans. Per això, és important controlar la inflamació amb fàrmacs antiinflamatoris, com els corticoides o els antiinflamatoris no esteroidals (AINE), que actuen sobre els mediadors químics de la inflamació.

En relació a l’envelliment, La inflamació és la resposta del sistema immunitari davant d'una agressió externa o interna, però quan es manté de forma crònica pot causar danys als teixits.

La glicació

La glicació és un procés que consisteix en la unió de sacàrids a proteïnes, lípids o altres molècules orgàniques, mitjançant l'acció d'enzims específics. La glicació pot ser una forma de modificació co-traduccional o post-traduccional, segons el moment en què es produeix respecte a la síntesi de la proteïna. Els productes de la glicació s'anomenen glicans i tenen diverses funcions en la membrana i les proteïnes de secreció cel·lulars.

Pot afectar l'estructura, la conformació i l'activitat de les proteïnes, ja que els sacàrids poden interferir amb les interaccions entre els aminoàcids o amb altres molècules. A més, pot tenir efectes fisiològics i patològics, com ara el plegament incorrecte de les proteïnes, la formació d'agregats insolubles, l'alteració de la senyalització cel·lular o la inducció de processos inflamatoris.

Existeixen diferents tipus de glicació segons el tipus de sucre donador, el tipus de lloc d'unió i el tipus de glican format. Els principals tipus de glicació són la N-glicació, la O-glicació, la fosfo-glicació, la C-glicació i la glipació (ancoratge del GPI). Cadascun d'aquests tipus té unes característiques i unes funcions específiques que es poden estudiar amb diferents mètodes analítics.

En relació a l’envelliment, la glicació és la reacció entre els sucres i les proteïnes que forma uns productes anomenats AGEs, que s'acumulen als teixits i els fan més rígids i menys funcionals.

A la imatge següent ^[1] s’observa el procés de la glicació respecte l’envelliment de la pell humana.

L'escurçament dels telòmers

Els telòmers són seqüències repetitives de nucleòtids que es troben als extrems dels cromosomes lineals dels organismes eucariòtics. El seu nom prové del grec τέλος (telos, final) i μέρος (meros, part).

Tenen la funció de protegir els cromosomes de la degradació i la recombinació durant la replicació de l'ADN. A cada divisió cel·lular, els telòmers es fan més curts, fins que arriben a un límit crític que impedeix la proliferació cel·lular. Aquest fenomen s'anomena límit de Hayflick i està relacionat amb l'envelliment i algunes malalties. La longitud dels telòmers varia segons l'espècie, el tipus cel·lular i l'estat fisiològic de l'individu.

La telomerasa és un enzim que pot allargar els telòmers afegint repeticions de la seqüència TTAGGG (en vertebrats) a l'extrem 3' de l'ADN, utilitzant una molècula d'ARN com a motlle. Va ser descoberta el 1985 per Carol W. Greider i Elizabeth Blackburn en el protozou Tetrahymena thermophila ^[2]. Està formada per tres subunitats principals: la transcriptasa inversa (TERT), l'ARN telomèric (TERC) i la disquerina (DKC1).

La telomerasa està expressada en cèl·lules mare, embrionàries i germinals, així com en algunes cèl·lules canceroses, però no en la majoria de cèl·lules somàtiques. Això permet a les cèl·lules amb telomerasa mantenir la seva capacitat de divisió indefinidament, evitant el límit de Hayflick.

En relació a l’envelliment, els telòmers són uns segments d'ADN que protegeixen els extrems dels cromosomes, però que es van escurçant amb cada divisió cel·lular fins que arriben a un límit que impedeix la replicació i provoca la mort o la senescència cel·lular.

A la imatge següent s’observa com els telòmers es van progressivament escurçant amb l’edat i les successives divisions cel·lulars, fins arribar a la senescència cel·lular, acumular errors i impedir la divisió de la cèl·lula.

La inflamació, esquema i factors inflamatoris

Origen de la imatge: Dadar, Maryam & Shahali, Youcef & Chakraborty, Sandip & Prasad, Minakshi & Tahoori, Fatemeh & Tiwari, Ruchi & Dhama, Kuldeep. (2019). Anti-inflammatory peptides: current knowledge and promising prospects. Inflammation Research. 68. 125-145. 10.1007/s00011-018-1208-x.

Els factors immunitaris són molècules que intervenen en els processos inflamatoris, que són respostes del sistema immunitari innat davant d'una lesió, una infecció o com a resposta a una agressió externa o interna.

Vegem-ne un petit resum de cadascun dels factors que es mostren a la imatge anterior:

• TNF-R: receptor del factor de necrosi tumoral, citocina proinflamatòria que activa la via de senyalització de l'NF-kB i la producció de radicals lliures.
• TRAD: adaptador de la via del TNF-R, que recluta TRAF-2 i activa la quinasa IKK.
• TRAF-2: factor associat al receptor del TNF, que participa en la via de l'NF-kB i la via de les MAPK.
• IL6-R: receptor de la interleucina 6, citocina proinflamatòria que activa la via del JAK/STAT i la via de l'AP1.
• JAK: janus quinasa, una tirosina quinasa que fosforila el receptor de l'IL6 i el factor de transcripció STAT3.
• STAT3: factor de transcripció activat per senyals, que regula l'expressió gènica de moltes citocines i gens implicats en la inflamació i la supervivència cel·lular.
• AP1: factor de transcripció activador de la proteïna 1, que regula l'expressió gènica de gens implicats en la proliferació, diferenciació i mort cel·lular.
• p65 i p50: subunitats del factor de transcripció NF-kB, que regula l'expressió gènica de gens implicats en la inflamació, l'apoptosi i la resposta immune.
• SHP2: fosfatasa tirosina, que desfosforila el receptor de l'IL6 i atenua la senyalització del JAK/STAT.
• IL8-R: receptor de la interleucina 8, quimioquina que atrau els neutròfils al lloc d'inflamació.
• Cecropin-TY1: pèptid antimicrobià produït per les cèl·lules epitelials intestinals, que té activitat bactericida i fungicida.
• TNF-α: factor de necrosi tumoral alfa, citocina proinflamatòria que indueix la inflamació, l'apoptosi i la febre.
• Pro IL-1β: precursor de la interleucina 1β, citocina proinflamatòria que indueix la inflamació, la febre i la producció d'altres citocines.
• IL-6: interleucina 6, citocina proinflamatòria que indueix la inflamació, la febre, la resposta de fase aguda i la diferenciació dels limfòcits B.
• IL-10: interleucina 10, citocina antiinflamatòria que inhibeix la producció de citocines proinflamatòries i modula la resposta immune.
• Annexin-A1: proteïna que té efectes antiinflamatoris, com inhibir la fagocitosi, reduir l'adhesió leucocitària i estimular la resolució de l'inflamació.
• COX2: ciclooxigenasa 2, enzim que catalitza la síntesi de prostaglandines a partir de l'àcid araquidònic. Les prostaglandines són mediadors lipídics que intervenen en la inflamació, el dolor i la febre.
• PLA2: fosfolipasa A2, enzim que allibera àcid araquidònic de les membranes cel·lulars, el qual és el precursor de diversos metabòlits inflamatoris com les prostaglandines i els leucotriens.
• Cytokines: proteïnes que actuen com a missatgers químics entre les cèl·lules del sistema immunitari i altres teixits. Algunes cytokines, com l'interleucina-1 (IL-1) i el factor de necrosi tumoral (TNF), tenen efectes proinflamatoris, mentre que altres, com l'interleucina-10 (IL-10) i el factor de creixement transformant beta (TGF-beta), tenen efectes antiinflamatoris.
• IPP (ILE-Pro-Pro) i VPP (Val-Pro-Pro): pèptids derivats de la caseïna, una proteïna de la llet. Aquests pèptids tenen propietats antihipertensives i antiinflamatòries, ja que inhibeixen l'activació dels receptors de l'angiotensina II i redueixen l'expressió de molècules d'adherència vasculars.
• ERK, JNK i p38: tres subfamílies de proteïnes quinases activades per mitogens (MAPK), que són enzims que transmeten senyals des dels receptors de la membrana cel·lular fins al nucli. Les MAPK participen en la regulació de la proliferació, la diferenciació, la supervivència i la mort cel·lulars, així com en la resposta inflamatòria. Les MAPK ERK estan implicades en la transcripció de gens relacionats amb el creixement i la supervivència cel·lulars, mentre que les MAPK JNK i p38 estan implicades en la transcripció de gens relacionats amb l'estrès cel·lular i l'apoptosi.
• IL1-R: receptor per a l'interleucina-1 (IL-1), cytokina proinflamatòria que estimula la producció de prostaglandines, leucotriens, òxid nítric i altres mediadors inflamatoris. L'activació de l'IL1-R desencadena una cascada de senyalització que implica les proteïnes MYD88, IRAK, TRAF3/6, TAK, IKK i MAPK.
• MYD88: proteïna adaptadora que es recluta al complex receptor IL1-R quan aquest es lliga a IL-1. MYD88 actua com a pont entre el receptor i les proteïnes quinases IRAK, les quals inicien la via de senyalització que condueix a l'activació del factor nuclear kappa B (NF-kB) i la transcripció de gens inflamatoris.
• IRAK: proteïnes quinases que es recluten al complex receptor IL1-R mitjançant MYD88. IRAK fosforilen i activen les proteïnes TRAF3/6, les quals a la seva vegada activen les proteïnes TAK i IKK.
• TRAF3/6: proteïnes adaptadores que es recluten al complex receptor IL1-R mitjançant IRAK. TRAF3/6 actuen com a pont entre IRAK i TAK, una proteïna quinasa que activa IKK.
• TAK: proteïna quinasa que es recluta al complex receptor IL1-R mitjançant TRAF3/6.
• IKK: complex de tres proteïnes quinases que activa el factor de transcripció NF-kappa B, el qual regula l'expressió de gens implicats en la inflamació, la immunitat i l'apoptosi.
• MAPK: grup de proteïnes quinases que transmeten senyals des de la membrana cel·lular fins al nucli, on modulen l'expressió de gens relacionats amb la inflamació, la proliferació i la diferenciació cel·lular.
• FPLR: receptors acoblats a proteïnes G que reconeixen els pèptids formatiònics (FPP), mediadors químics que s'alliberen durant els processos inflamatoris. Els FPLR es troben en diversos tipus cel·lulars, com els neutròfils, els macròfags i les cèl·lules endotelials, i participen en la quimiotaxi, la fagocitosi i la producció de radicals lliures.
• FPLR1 i FPLR2: dos subtipus de FPLR que tenen diferents patrons d'expressió i funcions. El FPLR1 té una alta afinitat pels FPP i està implicat en la resposta inflamatòria aguda. El FPLR2 té una baixa afinitat pels FPP i reconeix altres lligands com els lipopèptids bacterians o les anexines. El FPLR2 està relacionat amb la resolució de la inflamació i la cicatrització.
• PAY: proteïna adaptadora que s'uneix als receptors Toll-like (TLR), uns receptors de membrana que reconeixen els patrons moleculars associats a patògens (PAMP). El PAY actua com a intermediari entre els TLR i les vies de senyalització que desencadenen la resposta inflamatòria innata.
• SPHF1: fosfatasa que hidrolitza el fosfatidilinositol 3-fosfat (PI3P), un lípid que regula el tràfic vesicular i la formació d'autòfags. El SPHF1 inhibeix l'autòfagia i afavoreix la producció de citocines proinflamatòries com el TNF-a o l'IL-6.

En conclusió

La imatge següent resumeix les principals causes de senescència cel·lular:

Jordi Coll Vera - 2023