La vida: col·laboració i competència

Fa uns 3.800 milions d'anys, es varen crear les primeres proto-cèl·lules en un ambient bacterià, possiblement idíl·lic, on hi regnaven les arquees i els bacteris — membres respectius dels dominis Archaea i Eubacteria— amb abundància de nutrients de fàcil assimilació i molt poca o nul·la competència. A mesura que la vida es fa més i més complexa, apareixen nous dominis, regnes i espècies i els recursos són més escassos, s’intensifica notablement la competència i es desenvolupen sistemes de defensa i d’atac. De no haver estat així, avui en dia hi hauria únicament unes poques espècies primitives repartides en nínxols ecològics separats, amb tota probabilitat únicament amb representants d’Archaea i d’Eubacteria.

Alguns d’aquests sistemes immunitaris són molt antics i han perdurat durant milers de milions d’anys fins avui en dia: per exemple bacteriòfags versus bactèries o fongs versus bactèries. Per exemple, trilions de bacteriòfags es concentren en les nostres mucoses i ens defensen avui en dia de l’atac de bilions de bactèries simbionts, que en cas contrari ens devorarien.

Però la vida evoluciona constantment i altres sistemes de lluitar contra la competència es desenvoluparien molt més recentment.

La cèl·lula eucariota

L’origen evolutiu de la cèl·lula eucariota és encara en discussió. El pas evolutiu a partir del qual apareixen els regnes dels animals, els vegetals, els fongs ^[1] i els protists. Segons publica Hiroyuki Imachi (JAMSTEC, Agència del Japó per a la Ciència i Tecnologia de la Terra Marina) a la revista Nature (2020) ^[2], les arquees Asgard (Prometheoarchaeum syntrophicum) formarien el domini d’organismes procariotes unicel·lulars ancestre comú de tots els organismes eucariotes posteriors a partir d’una simbiosi afortunada entre dos dominis d’éssers vius molt allunyats.

El complex i afortunat mecanisme d’eucariogènesi proposat pels autors és el que es mostra a la imatge següent. En resum, una simbiosi entre dos procariotes:

Prometheorchaeum (que s’ha aconseguit cultivar en laboratori) és un coc d’uns 550 nm de diàmetre que emet a la seva superfície unes protuberàncies molt llargues i ramificades. És un organisme anaeròbic estricte i és capaç de degradar aminoàcids de forma sintròfica ^[3] capturant amb les seves protuberàncies determinats eubacteris (possiblement bacteris reductors del sulfat) que li eliminen l’oxigen, tòxic per l’arqueobacteri, com una mena de proto-mitocondri eucariota.

Posteriorment es formaria una membrana que embolcallaria al coc com a nucleoide quedant els eubacteris atrapats i embolcallats per l’arqueà com a mitocondris. Apareixia així la primera cèl·lula eucariota.

Defensar-se per sobreviure

Tota forma de vida lluita, de manera egoista, per la seva supervivència. Fins i tot les cèl·lules pròpies ho fan en el cas del càncer, en contra del organisme que les conté. El mateix succeeix en el cas d’una simbiosi quan una de les parts es descontrola. Per exemple, els bacteris simbionts del corall el poden acabar matant si hi ha un excés de ferro en l’aigua ^[4], el que provoca un creixement exponencial de la població d’algues i posteriorment de la població de bacteris. És el nomenat cicle de Rohwer ^[5] que provoca la mort del corall i l’aparició dels esculls negres de corall.

També la nostra pròpia microbiota quan es descontrola per alguna circumstància pot ocasionar-nos greus complicacions. L’excés d’higiene, l’ús indiscriminat i excessiu d’antibiòtics i una mala dieta estan alterant greument la microbiota i empobrint el sistema immunitari dels habitants dels països WEIRD ^[6].

Els organismes han desenvolupat doncs sistemes per controlar als altres i conviure amb la major harmonia possible per interès mutu. No es tracta d’eliminar l’enemic sinó de protegir el propi interès sempre que sigui possible fer-ho. El sistema immunitari es podria considerar doncs com un modulador a conveniència de l’ecosistema que habitem. Podem conviure en harmonia amb la resta d’éssers vius sempre que siguin on toca, en benefici mutu o sense cap mena de competència.

Així, si la microbiota intestinal és la correcta tots en sortim beneficiats en cas contrari hi haurà problemes greus com la malaltia inflamatòria intestinal. El nostre sistema immunitari modula, conjuntament amb tot l’ecosistema bacterià i una dieta alimentària adequada, que la microbiota intestinal sigui la correcta i restringida estrictament al budell.

En general, es pot parlar de tres tipus de defenses o sistemes immunitaris en els éssers vius, de manera més o menys sofisticada:

• Les barreres físiques. Les membranes, les mucoses, les cutícules, la pell, ...
• El sistema immunitari innat. Present en la majoria de formes de vida. Defensa un hoste de les infeccions per part d'altres organismes, de manera no específica. És reconeix i es respon als patògens de manera genèrica, sense aportar cap mena d’immunitat permanent. Formen part d’aquest sistema: la inflamació, el sistema del complement, els mastòcits, els fagòcits, els macròfags, els neutròfils, les cèl·lules dendrítiques, els basòfils i els eosinòfils, les cèl·lules NK i determinats limfòcits T.
• El sistema immunitari primordial o adaptatiu. Present únicament en els vertebrats. Hi participen cèl·lules altament especialitzades (Limfòcits T i B, amb memòria immunitària) i és activat pel sistema immunitari innat, no específic i evolutivament més antic, proporcionant una immunitat adaptativa, amb memòria contra possible futures reinfeccions.

El càncer: quan les nostres pròpies cèl·lules ens ataquen

El sistema immunitari pot ser el nostre millor amic o el nostre pitjor enemic. És el nostre pitjor enemic quan s’equivoca i ataca al nostre propi organisme en el cas de les malalties autoimmunes.

També quan exagera el perill d’un determinat antigen i ens provoca un xoc anafilàctic potencialment mortal en el cas d’una al·lèrgia greu. Fins i tot, en un cas de ferida interna greu amb gran trencament cel·lular pot interpretar erròniament que els propis mitocondris alliberats són bacteris que ens estan provocant una septicèmia i provocar una resposta inflamatòria sistèmica potencialment letal. El sistema immunitari de vegades s’equivoca i de vegades exagera.

Per exemple, segons el CDC (Centros para el Control y la Detección de Enfermedades), el consum de tabac pot causar càncer en gairebé qualsevol part del cos: bufeta, sang —leucèmia mieloide aguda—, coll uterí, colon i recte, esòfag, ronyó i pelvis renal, fetge, pulmons —entre el 80% i el 90% dels càncers de pulmó es diagnostiquen en fumadors o ex-fumadors— , bronquis, tràquea, boca, gola, pàncrees, estómac i laringe.

El tabaquisme altera la immunitat innata, l’adaptativa i provoca canvis epigenètics que es mantenen durant dècades ^[9].

Nous tractaments del càncer: la immunoteràpia, el CAR-T.

Fins fa ben poc els únics tractaments disponibles pel càncer han estat: extirpar-lo quirúrgicament —si no afecta a un òrgan vital —, amb quimioteràpia o amb radioteràpia. Sovint amb combinacions de tots tres tractaments, molt agressius i poc selectius.

En els últims anys ha anat agafant força el tractament basat en la potenciació del propi sistema immunitari per lluitar contra les cèl·lules canceroses, fins avui en dia unes autèntiques escapistes i expertes en enganyar-lo i treure’n profit.

El cicle ideal de tractament immunològic contra el càncer seria el següent ^[10]:

Anticossos monoclonals

Les cèl·lules cancerígenes disposen d’antígens de superfície que els limfòcits-T del sistema immunològic adaptatiu són generalment capaços de detectar. Aleshores un dels mecanismes utilitzats és atacar la cèl·lula maligna amb anticossos específics.

De manera que els anticossos monoclonals, o anticossos terapèutics, són proteïnes elaborades en el laboratori i utilitzades avui en dia en teràpies dirigides. Proteïnes dissenyades per unir-se a dianes específiques de les cèl·lules canceroses ^[13]. Marcant-les per tal de ser identificades i destruïdes pel sistema immunitari o bé actuant directament contra la seva multiplicació o forçar-ne la seva autodestrucció. Altres tipus d’anticossos monoclonals transporten toxines cap a les cèl·lules canceroses. La llista de teràpies dirigides aprovades per la FDA és avui en dia molt llarga.

CAR-T

El futur: la vacuna preventiva contra el càncer

La vacuna preventiva contra el càncer encara no és una realitat. Sí que tenim vacunes contra determinades infeccions que ens protegeixen indirectament de determinats càncers potencials. Per exemple, la vacuna del virus del papil·loma humà preveu l’aparició de càncer de cèrvix.

Sí que es disposa de la possibilitat d’elaborar vacunes personalitzades, segons la tècnica indicada ja l’any 2017 en una publicació de la Universitat de Harvard a la revista Nature ^[15].

El procés de creació d’una vacuna personalitzada contra un determinat tumor en un pacient concret seria el següent:

1. Les cèl·lules canceroses secreten unes substàncies anomenades neoantigens. Són diferents per a cada tumor i no són presents a les cèl·lules sanes. Son detectables i atacables pel sistema immunitari.
2. Es fa una biòpsia del tumor i s’analitza l’ADN tumoral que circula per la sang.
3. Amb tècniques de seqüenciació massiva i intel·ligència artificial es determina quins són els neoantigens més rellevants per a cada pacient.
4. S’elabora una vacuna personalitzada basada en els neoantigens detectats més un coadjuvant, un component que potenciarà l’estimulació del sistema immunitari del pacient.
5. S’obté la vacuna d’on s’hagi fabricat.
6. S’inocula la vacuna en el pacient i el seu sistema immunitari ataca als neoantigens del tumor i, per tant, a les seves cèl·lules.
7. El tumor és detectat massivament i eliminat.

 

És d’esperar però que els costos es vagin abaratint substancialment en el futur a mesura que els tractaments es vagin generalitzant.

Un altre problema a solucionar és evitar que les cèl·lules tumorals aprenguin a enganyar al sistema immunitari per tal de que aquest no les detecti. Problema actualment en vies de trobar-hi una solució amb l’ús de determinats fàrmacs que detecten la cèl·lula tumoral oculta i la fan visible de nou al sistema immunitari:

1. Activitat normal del sistema immunitari. Els limfòcits T, conjuntament amb altres cèl·lules del sistema immunitari, detecten les cèl·lules tumorals i les eliminen.
2. Les cèl·lules tumorals es camuflen i s’evadeixen del sistema immunitari. Es protegeixen amb un escut de molècules PD-L1. Els limfòcits hi queden atrapats amb receptors específics PD-1 i s’anul·la així la seva capacitat d’eliminar el tumor.
3. Nous fàrmacs inhibidors, basats en anticossos, bloquegen els receptor PD-1 dels limfòcits impedint la seva unió fatal amb les cèl·lules tumorals.
4. Un cop alliberats pel fàrmac, els limfòcits reconeixen les cèl·lules tumorals de nou i les eliminen.

En resum, la immunoteràpia té un molt bon futur en la lluita contra el càncer però queda encara molt de camí per recórrer.

Jordi Coll Vera - 2024