Introducció

Vegem-ne els fonaments del sistema immunitari, la seva història i els avenços més moderns que serveixin una mica per il·lustrar la complexitat i la diversitat que engloba aquest sistema.

La immunologia és la branca de la ciència que estudia com el nostre cos fa front a infeccions i a malalties. Es pot entendre l'estudi de la immunologia com l'estudi de les nostres defenses davant de qualsevol agressió. Tot i que sembli una disciplina molt moderna, s'estudia, encara que de forma molt rudimentària, des de fa molt de temps.

Els antics grecs ja varen observar que la gent que emmalaltia una primera vegada era molt més resistent a emmalaltir una segona vegada per la mateixa malaltia. D’alguna manera, el fet de superar una malaltia n’augmentava la resistència a recaure’n en el futur.

A l’Àsia es practicava la variolació que consistien en introduir petites quantitats d’agents infecciosos en les persones per tal de generar una resposta que els protegís en el futur. Aquesta mena de vacunació es feia sense cap garantia de que la persona tractada no patís realment la malaltia per causa de la variolació.

Va haver de passar molt de temps, fins el 14 de maig de 1796, quan Edward Jenner inocula un nen de vuit anys, James Philips, amb pus agafat d'una lesió de les mans d'un munyidor contagiat per verola bovina. El nen desenvolupa una febre lleu i es recupera als pocs dies. Uns mesos després, Jenner posa a prova la seva teoria, de que el fet de passar la verola bovina protegia de patir la verola humana ^[1], posant en contacte, a James Philips amb material contaminat amb verola humana. L'infant no desenvolupa la malaltia, validant així la hipòtesi de Jenner. Els resultats d'aquestes observacions són comentats per Jenner al seu llibre: An inquiry into the causes and effects of the variola vaccine (1798). Gràcies a aquest petit llibre i a l'esforç de Jenner, la vacunació es divulga i aplica immediatament arreu del món.

Més endavant, el 6 de juliol de 1885, Louis Pasteur aplica un vaccí contra la malaltia de la ràbia a Joseph Meister, un noi de nou anys que ha estat mossegat per un gos rabiós. Per sort, el nen va sobreviure, establint-se les bases de la vacunació moderna ^[2]. ^[3]

Molt resumit, el Sistema Immunitari és una xarxa molt complexa formada pels anomenats òrgans limfoides primaris i òrgans limfoides secundaris. Amb una gran varietat de poblacions cel·lulars que viatgen per l’organisme a través del sistema circulatori i del sistema limfàtic.

El sistema limfàtic: funcions i estructures principals

La vista anterior del cos humà [modificat de Tortora, Wiley & Sons] mostra les principals estructures del sistema limfàtic (ganglis, vasos, òrgans limfoides i conductes de drenatge). El sistema limfàtic és una xarxa de vasos, òrgans i teixits que forma part tant del sistema circulatori com del sistema immunitari del cos humà. Malgrat no posseir una bomba central com el cor, el sistema limfàtic compleix funcions vitals per al manteniment de l’homeòstasi: drena l’excés de líquid intersticial dels teixits, transporta nutrients específics com els greixos absorbits al tracte digestiu i contribueix de manera indispensable a la defensa immunitària de l’organisme. A continuació, s’exposen les funcions principals d’aquest sistema i se’n descriuen les estructures més destacades, segons l’esquema anterior.

Funcions del sistema limfàtic

• Drenatge de líquid intersticial: el sistema limfàtic recupera l’excés de líquid intersticial (plasma filtrat que envolta les cèl·lules) dels teixits i el retorna al torrent sanguini, mantenint l’equilibri de fluids i els volums sanguini i intersticial constants. Diàriament, una part del plasma surt dels capil·lars sanguinis per pressió hidrostàtica i no tot és reabsorbit pels capil·lars venosos; el sistema limfàtic actua com una via auxiliar perquè aquest líquid perdut (ara anomenat limfa) torni a la circulació sanguínia. D’aquesta manera s’evita l’acumulació de líquid als teixits (edema) i es preserva l’homeòstasi corporal.
• Transport de lípids dietètics: a més de l’aigua i les proteïnes, la limfa també vehicula nutrients procedents de la dieta. En concret, el sistema limfàtic s’encarrega de transportar els lípids (greixos) i vitamines liposolubles absorbits a l’intestí prim cap al torrent sanguini. A l’interior de les vellositats intestinals hi ha capil·lars limfàtics especialitzats anomenats lacteals (o vasos quilífers) que absorbeixen els greixos alimentaris i els converteixen en un líquid lletós anomenat quil. El quil, ric en triglicèrids i altres productes lipídics, circula per la xarxa limfàtica fins a desembocar en la sang venosa, proporcionant així un mitjà per al transport dels greixos digerits que no podrien entrar directament en els capil·lars sanguinis normals.
• Defensa immunitària i vigilància: el sistema limfàtic constitueix una part fonamental del sistema immune. La limfa que circula pels vasos recull antígens, microorganismes i cèl·lules estranyes dels teixits, que són filtrats i inspeccionats en els ganglis limfàtics per un exèrcit de limfòcits (cèl·lules B i T) i macròfags. En aquests òrgans es desencadenen respostes immunitàries: els limfòcits s’activen i proliferen en detectar agents infecciosos, produint anticossos i destruint patògens. A més, tots els limfòcits del cos s’originen en òrgans limfoides (medul·la òssia i timus) i després marxen a la sang i la limfa per vigilar tot l’organisme. Gràcies a aquest sistema de vigilància distribuït, el cos pot detectar i combatre infeccions de manera eficient. Una manifestació visible d’aquesta funció són els ganglis inflamats durant una infecció, senyal que els limfòcits estan actuant contra un invasor. En resum, el sistema limfàtic no només drena i transporta substàncies, sinó que protegeix l’organisme mitjançant la resposta immune.

Estructures del sistema limfàtic

Les funcions anteriors es duen a terme gràcies a un seguit d’estructures especialitzades que conformen el sistema limfàtic: una xarxa de vasos limfàtics que recullen i condueixen la limfa, nombrosos ganglis limfàtics repartits al llarg d’aquests vasos, òrgans limfoides com la melsa, el timus i la medul·la òssia, així com els grans conductes de drenatge que aboquen la limfa de nou al sistema sanguini. A continuació, es descriu cadascuna d’aquestes estructures i la seva funció.

Vasos limfàtics

Els vasos limfàtics són el conductes per on circula la limfa per tot el cos. Comencen en els teixits perifèrics en forma de capil·lars limfàtics microscòpics, que tenen extrems en cul de sac (tancats) i parets ultrafines altament permeables. A diferència dels capil·lars sanguinis, els capil·lars limfàtics tenen cèl·lules endotelials solapades que actuen com a vàlvules unidireccionals: permeten l’entrada de líquid, macromolècules (p. ex. proteïnes plasmàtiques) i cèl·lules a l’interior, però impedeixen que en surtin. Quan la pressió del líquid intersticial és alta, aquestes “portes” s’obren i el líquid entra convertint-se en limfa; quan la pressió dins del capil·lar limfàtic augmenta, les portes es tanquen i la limfa queda atrapada dins el vas.

Els capil·lars limfàtics conflueixen en vasos limfàtics més grans, que posseeixen vàlvules internes unidireccionals semblants a les de les venes, per evitar el flux retrògrad de la limfa. A mesura que s’allunyen dels teixits, aquests vasos es van unint en conductes de diàmetre creixent (anomenats troncs limfàtics), i finalment desemboquen en dos grans col·lectors finals: el conducte toràcic i el conducte limfàtic dret. La limfa circula molt lentament i sense bombeig central; el seu desplaçament al llarg dels vasos es deu a l’acció conjunta de diverses forces externes, com les contraccions dels músculs esquelètics durant el moviment, els canvis de pressió intratoràcica produïts per la respiració, i la contracció rítmica de la musculatura llisa de la paret dels propis vasos més grans. Aquest sistema de vàlvules i bombeig passiu assegura que la limfa flueixi sempre en direcció centrípeta (dels teixits cap al cor) i acabi retornant a la circulació sanguínia.

Ganglis limfàtics

Els ganglis limfàtics són petits òrgans en forma de mongeta dispersos al llarg del trajecte dels vasos limfàtics, que actuen com a estacions de filtratge i vigilància immunitària. Un ésser humà adult en posseeix centenars (aproximadament entre 500 i 600) repartits per tot el cos, concentrats especialment en zones com el coll, les aixelles, l’engonal, el tòrax i l’abdomen. Cada gangli rep limfa no filtrada a través de vasos limfàtics aferents i l’envia cap a fora ja filtrada per vasos eferents. A l’interior de cada gangli, una malla de teixit limfoide dens ple de limfòcits B, limfòcits T i macròfags analitza atentament la limfa a la recerca de substàncies estranyes o patògens. Si es detecten antígens sospitosos (per exemple, microorganismes), els limfòcits s’activen i inicien la resposta immune: proliferen i poden produir anticossos (en el cas de les cèl·lules B) o destruir directament cèl·lules infectades (cèl·lules T citotòxiques). Els macròfags també fagociten (engoleixen) partícules estranyes i microorganismes presents en la limfa. Gràcies a aquest filtre biològic, la limfa que surt dels ganglis per continuar el seu trajecte està depurada de patògens abans de retornar al corrent sanguini. En cas d’infecció, els ganglis limfàtics de la regió afectada sovint s’inflamen (limfadenopatia) a causa de la gran activació i multiplicació de les cèl·lules immunitàries en el seu interior – un signe clínic útil per localitzar focus infecciosos.

Òrgans limfoides principals: medul·la òssia, timus i melsa

A més dels ganglis, el sistema limfàtic inclou òrgans limfoides on es produeixen, maduren o emmagatzemen les cèl·lules immunitàries. Tradicionalment es classifiquen en primaris (on es formen i maduren els limfòcits) i secundaris (on exerceixen la seva funció defensiva).

• Medul·la òssia vermella: és un teixit esponjós situat a l’interior dels ossos (especialment als ossos plans i a les epífisis dels ossos llargs) que constitueix el principal òrgan hematopoètic del cos. En la medul·la òssia es produeixen totes les cèl·lules sanguínies, inclosos els limfòcits. Els limfòcits B maduren completament dins la medul·la òssia abans de passar a la sang, mentre que els limfòcits T immadurs s’hi originen però després abandonen la medul·la i migren cap al timus per completar la seva maduració. Per tant, la medul·la òssia és un òrgan limfoide primari indispensable per al subministrament de limfòcits nous al sistema immune.
• Timus: és una glàndula limfoide primària situada al mediastí (darrere de l’estèrnum, per sobre del cor). Consta de dos lòbuls i té una mida significativa durant la infància, però com més edat té l’individu, més va involucionant (sent substituït parcialment per teixit adipós en l’edat adulta). La funció principal del timus és madurar els limfòcits T: els timòcits (cèl·lules T immadures) provinents de la medul·la òssia s’hi estableixen i, a l’entorn del timus, aprenen a distingir les estructures pròpies de les alienes mitjançant un procés de selecció rigorós. Només un percentatge reduït dels limfòcits T generats aconsegueix superar aquesta selecció i sortir del timus cap a la circulació; aquests seran cèl·lules T funcionals capaces de coordinar respostes immunitàries adaptatives. Malgrat no intervenir directament en la lluita contra patògens (ja que no filtra limfa ni sang), el timus és essencial durant el desenvolupament immunitari inicial de l’organisme.
• Melsa: és l’òrgan limfoide secundari de major grandària. Es localitza a la part superior esquerra de l’abdomen, just per sota del diafragma i darrere de l’estómac, i té una mida aproximada d’un puny (uns 12 cm de longitud). La melsa està envoltada per una fina càpsula i altament vascularitzada; per això se la sol anomenar el “filtre de la sang”. La seva funció principal és filtrar la sang que hi circula lentament: a la polpa roja de la melsa, nombrosos macròfags extrauen i destrueixen eritròcits vells o danyats, així com microorganismes o deixalles cel·lulars presents a la sang. D’altra banda, la polpa blanca de la melsa és rica en limfòcits i cèl·lules dendrítiques que detecten antígens circulants i poden muntar respostes immunitàries contra patògens presents a la sang. Així, la melsa actua de filtre sanguini i al mateix temps com a lloc de vigilància immunitària (semblant a un gangli limfàtic gegant que en comptes de limfa filtra sang). Encara que la melsa no és estrictament vital (es pot viure sense melsa, ja que altres òrgans com el fetge i els ganglis limfàtics en supleixen parcialment les funcions), la seva absència augmenta la susceptibilitat a certes infeccions. Cal mencionar que, a més dels òrgans anteriors, hi ha altres estructures limfoides secundàries importants, com ara les amígdales (tonsil·les) a la faringe i els teixits limfoides associats a mucoses (per exemple, les plaques de Peyer a l’intestí), que contribueixen també a la defensa immunitària local enfront de patògens inhalats o ingerits.

Vies de drenatge: conducte toràcic i conducte limfàtic dret

Per tancar el circuit limfàtic, la limfa filtrada ha de retornar al sistema circulatori sanguini. Això té lloc als dos grans conductes de drenatge esmentats, situats a la regió toràcica superior (la base del coll):

• El conducte toràcic (també anomenat conducte limfàtic esquerre) és el vas limfàtic de major calibre del cos humà. S’origina a l’abdomen, just per sota del diafragma, en una regió dilatada denominada cisterna de Pecquet (o cisterna del quil), on s’acumulen les limfes procedents de les extremitats inferiors i de l’intestí. Des d’allà, el conducte toràcic ascendeix per darrere de l’estèrnum seguint la columna vertebral i va recollint la limfa de tota la meitat inferior del cos (ambdós costats) i de la meitat superior esquerra (braç esquerre, costat esquerre del tòrax, cap i coll). Finalment, aquest conducte desemboca a l’angle venós esquerre, és a dir, a la confluència de la vena jugular interna esquerra amb la vena subclàvia esquerra, abocant-hi tota la limfa recol·lectada perquè s’incorpori al corrent sanguini.
• El conducte limfàtic dret és molt més curt (aproximadament 1-2 cm) i recull la limfa només de la meitat superior dreta del cos. Drena la limfa procedent del braç dret, del costat dret del tòrax i de la meitat dreta del cap i coll – zones del cos que no estan cobertes pel conducte toràcic. Aquest conducte dret desemboca a la vena subclàvia dreta (a l’angle venós dret, unió de la jugular interna dreta amb la subclàvia) i aboca la limfa d’aquest quadrant superior dret al torrent sanguini. Entre tots dos conductes principals es completa el retorn de la limfa de totes les regions del cos cap al sistema circulatori. Cal destacar que, gràcies a aquesta drenatge constant, es retorna a la sang aproximadament 3 litres de líquid al dia (equivalent al volum de limfa produït diàriament), evitant així desequilibris de fluids.

En resum, el sistema limfàtic és un component clau per al funcionament integrat del cos: manté l’equilibri de líquids recirculant l’excés de líquid intersticial, contribueix a la nutrició transportant lípids des de l’intestí, i exerceix funcions crítiques de vigilància i resposta immunitària protegint-nos de les infeccions. Les diverses estructures del sistema –vasos, ganglis i òrgans limfoides– treballen conjuntament de manera harmoniosa per dur a terme aquestes funcions. Un bon estat del sistema limfàtic és indispensable per a la salut: si falla el drenatge limfàtic, s’acumula líquid (produint edema); si fallen els mecanismes immunitaris limfàtics, l’organisme queda més exposat a infeccions. A més, en l’àmbit mèdic, el sistema limfàtic té gran rellevància clínica perquè pot servir de via de disseminació metastàtica de cèl·lules canceroses, i la inflamació o augment de mida dels ganglis és sovint un indicador de patologia subjacent. Finalment, investigacions recents continuen revelant que el sistema limfàtic participa en més processos fisiològics dels que tradicionalment se li atribuïen, demostrant així que no és un simple conducte passiu sinó un actor actiu en el manteniment de la salut i l’homeòstasi del cos.

A l’esquema de la figura anterior [modificat de HUA, 2014] es mostren els components de la immunitat innata i adaptativa. La immunitat innata (cercle blau, esquerra) inclou diverses cèl·lules (fagòcits, cèl·lules NK, etc.) i proteïnes solubles (com el complement). La immunitat adaptativa (cercle vermell, dreta) està protagonitzada principalment pels limfòcits B i T i els anticossos produïts. La zona de solapament (porció lila al centre) indica elements pont entre ambdós sistemes, com les cèl·lules NK i els limfòcits T γδ (gamma-delta), que comparteixen característiques de la immunitat innata i l’adaptativa.

Immunitat innata i adaptativa: components, funcions i importància clínica

El sistema immunitari del nostre organisme està format per dos grans braços de defensa: la immunitat innata i la immunitat adaptativa. Tots dos actuen de manera coordinada per protegir-nos d’infeccions i substàncies estranyes, però presenten característiques i funcions diferenciades. La immunitat innata és la resposta ràpida i inespecífica amb què naixem; s’activa en minuts o hores davant qualsevol agent invasor i representa la primera línia de defensa. Per contra, la immunitat adaptativa (anomenada també adquirida) és específica i té memòria: es desenvolupa arran de l’exposició als patògens, adaptant-se a cada antigen en particular, i respon de forma més lenta en el primer contacte (dies) però més eficaç en infeccions posteriors gràcies a les cèl·lules de memòria. Malgrat aquestes diferències, ambdós sistemes col·laboren estretament: les reaccions de la immunitat innata contenen inicialment la infecció i alerten l’organisme, donant temps perquè la immunitat adaptativa s’activi i desenvolupi efectors específics; alhora, la resposta adaptativa un cop establerta potencia l’acció de la innata per eliminar el patogen de manera definitiva.

Principals components de la immunitat innata

La immunitat innata és composta per barreres físico-químiques (pell, mucoses, secrecions) i un conjunt de cèl·lules i proteïnes que reaccionen ràpidament davant la presència de qualsevol patogen (bacteri, virus, fong, paràsit) sense requerir una exposició prèvia. A diferència de la immunitat específica, els efectors innats reconeixen estructures comunes a molts microorganismes (anomenades patrons moleculars associats al patogen, o "PAMPs") i responen de forma generalitzada. A continuació es descriuen les principals cèl·lules i molècules de la resposta innata i les seves funcions:

• Macròfags: són grans cèl·lules fagocítiques derivades de monòcits sanguinis. Resideixen en gairebé tots els teixits del cos, on engoleixen i digereixen microbis, restes cel·lulars i altres partícules estranyes mitjançant fagocitosi. A més de destruir patògens, els macròfags secreten citocines i altres substàncies químiques que inicien la inflamació i atreuen més cèl·lules immunitàries al lloc de la infecció. També actuen com a cèl·lules presentadores d’antigen ("APCs"), mostrant fragments dels patògens als limfòcits T i servint de nexe entre la resposta innata i l’adaptativa.
• Neutròfils: són els leucòcits més abundants a la sang i uns dels primers a arribar al focus d’infecció. Són cèl·lules fagocítiques especialitzades a ingerir i eliminar bacteris i fongs. Els neutròfils contenen nombrosos grànuls carregats d’enzims i molècules tòxiques que maten els patògens ingerits. Quan reben senyals de socors (per exemple, de bacteris, de proteïnes del complement activades o de teixits danyats), surten del torrent sanguini cap als teixits (processos de quimiotaxi) per atacar l’agent invasor. La seva activitat produeix sovint pus (acumulació de neutròfils morts i restes de patògens) i contribueix a contenir la infecció en les fases inicials.
• Cèl·lules dendrítiques: són les APCs més potents de la immunitat innata. La seva funció principal és capturar antígens dels patògens que envaeixen els teixits, processar-los i presentar-los a la superfície units a molècules del complex principal d’histocompatibilitat (MHC) perquè puguin ser reconeguts pels limfòcits T. Les cèl·lules dendrítiques es troben a les barreres de contacte amb l’exterior (pell, mucoses) i als òrgans limfoides; quan detecten un patogen, maduren i migren cap als ganglis limfàtics on activen els limfòcits T, iniciant la resposta adaptativa. Són, per tant, un enllaç clau entre la immunitat innata i l’adaptativa.
• Cèl·lules NK (Natural Killer): són limfòcits peculiars que formen part de la immunitat innata. Les cèl·lules NK estan “programades” per destruir cèl·lules infectades per virus o cèl·lules tumorals de manera espontània, sense necessitat d’una sensibilització prèvia ni de receptors específics com els dels limfòcits T o B. Reconeixen signes de “estrès” o absència de molècules pròpies (com la manca de MHC en cèl·lules danyades) i alliberen grànuls citotòxics (perforines i granzimes) que provoquen la mort de la cèl·lula diana. A més de la funció citotòxica, secreten citocines que modulen la resposta immune, ajudant a regular funcions de limfòcits T, B i macròfags.
• Mastòcits: són cèl·lules residents en els teixits (especialment a la pell, vies respiratòries i mucosa gastrointestinal) que contenen grànuls carregats d’histamina i altres mediadors químics. La seva funció s’assembla a la dels basòfils circulants. En detectar una lesió tissular o un al·lergen (antigen que provoca al·lèrgia), els mastòcits alliberen histamina i altres substàncies que desencadenen inflamació immediata. Això causa vasodilatació, augment de la permeabilitat dels vasos (envermelliment, inflamació) i atrau altres leucòcits al lloc. Són protagonistes en reaccions al·lèrgiques (com l’asma i l’anafilaxi) i en la defensa contra paràsits.
• Basòfils: són granulòcits (relacionats amb els mastòcits) presents a la sang en baix nombre. No són fagocítics, sinó que responen alliberant els continguts dels seus grànuls rics en histamina quan s’exposen a determinats antígens o al·lèrgens. La histamina i altres mediadors produïts pels basòfils contribueixen a la resposta inflamatòria (envermelliment, edema) i a reclutar altres cèl·lules (com neutròfils i eosinòfils) cap al focus danyat. Encara que són poc comuns, els basòfils exerceixen un paper en reaccions d’hipersensibilitat immediata (al·lèrgies) i en la defensa contra paràsits, similar als mastòcits.
• Eosinòfils: són granulòcits que es troben a la sang i alguns teixits. Poden fagocitar microorganismes en certa mesura, però sobretot estan especialitzats a atacar objectius de major mida, com ara paràsits multicel·lulars (helmints), que són massa grans per ser ingerits completament. Quan un eosinòfil detecta un paràsit revestit d’anticossos (IgE, per exemple), s’hi adhereix i descarrega els enzims i proteïnes tòxiques dels seus grànuls sobre la superfície del paràsit, perforant-ne la membrana i eliminant-lo. També contribueixen a reaccions al·lèrgiques i inflamació: nivells elevats d’eosinòfils s’observen en persones amb al·lèrgies, asma o infeccions parasitàries.
• Granulòcits: és el terme col·lectiu per als leucòcits amb grànuls citoplasmàtics visibles: neutròfils, eosinòfils i basòfils. Tots tres tipus s’originen a la medul·la òssia i formen part de la immunitat innata. Comparteixen la capacitat d’alliberar ràpidament els mediadors continguts als grànuls per atacar patògens o modular la inflamació. Els granulòcits constitueixen una primera onada de resposta front la infecció: els neutròfils i eosinòfils poden fagocitar i destruir microbis, mentre que basòfils i mastòcits (un cosí extravascular dels granulòcits) amplifiquen la resposta inflamatòria. En conjunt, els granulòcits actuen de forma immediata però breu, i sovint moren després d’exercir la seva funció (p. ex., els neutròfils al pus).
• Proteïnes del complement: el sistema del complement és un conjunt de més de 30 proteïnes plasmàtiques que circulen inactives i que s’activen seqüencialment en cascada en detectar presència de patògens o immuno-complexos (anticossos units a antígens). El complement forma part de la immunitat innata humoral (mediada per molècules) i té múltiples funcions: pot destruir directament bacteris perforant la seva membrana cel·lular, opsonitzar patògens (cobrir-los per facilitar que els fagòcits els reconeguin i ingereixin) i atreure cèl·lules immunitàries al focus d’infecció (quimiotaxi). A més, el complement coopera amb la immunitat adaptativa activant-se per la unió antigen-anticòs i contribuint a amplificar la resposta (per exemple, afavorint la formació de complexes immunitaris i la generació de memòria). Una activació adequada del complement és clau per controlar moltes infeccions bacterianes de forma ràpida.

En resum, la immunitat innata implica respostes immediates però no específiques: les seves cèl·lules reconeixen trets genèrics dels patògens i actuen tot seguit (fagocitant, alliberant enzims o mediadors inflamatoris). Aquesta resposta conté inicialment la infecció i avisa la immunitat adaptativa. Tanmateix, l’innat per si sol no sempre aconsegueix eliminar completament l’amenaça, sobretot si el patogen evadeix aquests mecanismes; és llavors quan entra en joc el segon braç, més especialitzat.

Principals components de la immunitat adaptativa

La immunitat adaptativa es caracteritza per respostes molt específiques dirigides contra cada patogen en particular i per la capacitat de recordar aquests patògens per defensar-nos-hi amb més eficàcia en reexposicions futures. Els seus components principals són un tipus de glòbuls blancs anomenats limfòcits, dels quals n’hi ha diverses subpoblacions amb funcions diferenciades. A diferència de la resposta innata, que és immediata, la resposta adaptativa requereix un temps inicial per activar-se (dies) mentre els limfòcits específics proliferen i s’especialitzen. Un cop activada, però, genera mecanismes efectors molt potents (per exemple, producció massiva d’anticossos o cèl·lules citotòxiques) i estableix cèl·lules de memòria a llarg termini. Tot seguit es descriuen els elements clau de la immunitat adaptativa:

• Limfòcits B: són un tipus de limfòcit produït a la medul·la òssia (d’aquí ve la “B” de bone marrow). Cada limfòcit B porta a la seva membrana un receptor B (BCR) capaç de reconèixer un antigen específic (normalment una part d’un patogen, com una proteïna de la seva coberta). Quan un limfòcit B s’enfronta per primera vegada a l’antigen que pot reconèixer, s’activa i es divideix, diferenciant-se en dos tipus de cèl·lules: les cèl·lules plasmàtiques i les cèl·lules de memòria. Les cèl·lules plasmàtiques són la forma efectora dels B; són autèntiques “fàbriques” d’anticossos (immunoglobulines), unes proteïnes solubles que alliberen en grans quantitats a la sang i fluids corporals. Aquests anticossos produïts per les cèl·lules plasmàtiques s’uneixen específicament al mateix antigen que va activar el limfòcit B original i contribueixen a neutralitzar-lo o eliminar-lo (per mecanismes que veurem més endavant). Per la seva banda, les cèl·lules B de memòria viuen durant mesos o anys circulant per l’organisme, i proporcionen una resposta més ràpida i intensa si l’antigen reapareix en el futur. Cal destacar que, a més de produir anticossos, els limfòcits B també poden actuar com a cèl·lules presentadores d’antigen (APCs) capturant l’antigen i presentant-lo a limfòcits T col·laboradors, tot i que el seu paper presentador és menys rellevant que el de les cèl·lules dendrítiques.
• Anticossos (immunoglobulines): són les proteïnes efectores produïdes pels limfòcits B activats (plasmòcits). N’existeixen diversos tipus (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD), però la seva estructura bàsica en forma de Y els permet unir-se específicament a antígens. En unir-se al patogen, els anticossos el marquen per a la destrucció o neutralitzen la seva capacitat infecciosa. Per exemple, els anticossos poden bloquejar l’entrada d’un virus a les cèl·lules, neutralitzar toxines bacterianes, opsonitzar bacteris (facilitar que macròfags i neutròfils els fagocitin) i activar el sistema del complement per lisar patògens. També poden unir-se a cèl·lules infectades o tumorals i servir de punt d’ancoratge perquè cèl·lules com les NK les reconeguin i destrueixin (citotoxicitat cel·lular depenent d’anticossos). Gràcies a la producció d’anticossos de memòria (principalment IgG de llarga vida), la immunitat humoral adaptativa pot protegir-nos de reinfeccions pel mateix patogen durant molt de temps després de la infecció o vacunació.
• Limfòcits T: són l’altre gran tipus de limfòcit de la immunitat adaptativa. Es formen també a la medul·la òssia, però maduren en el timus (d’aquí la “T”). En el timus aprenen a distingir entre components propis del cos i estranys, de manera que només surten del timus aquells T que no reaccionen contra molècules pròpies (això prevé l’autoimmunitat). Cada limfòcit T expressa al seu repertori un receptor T (TCR) únic que li permet reconèixer un antigen específic presentat per una APC (normalment un pèptid presentat per una molècula MHC d’una cèl·lula dendrítica o macròfag). Els limfòcits T activats proliferen i es diferencien en subtipus amb funcions especialitzades. N’hi ha dos subtipus principals definits per molècules de superfície i funció:
• Limfòcits T CD4+ (cèl·lules T col·laboradores o “helper”): exerceixen un paper coordinador o “ajudant” en la resposta immune. No eliminen directament patògens, però quan s’activen, es converteixen en productors de citocines i molècules assenyaladores que estimulen altres cèl·lules immunitàries. Algunes cèl·lules T CD4+ activades migren als ganglis limfàtics i ajuden els limfòcits B a proliferar i convertir-se en plasmàtics, potenciant així la producció d’anticossos. Altres subtipus de limfòcit T col·laborador (Th1, Th2, Th17, etc.) actuen sobre diferents cèl·lules efectores: per exemple, les Th1 activen macròfags perquè destrueixin microbis intra-fagocítics de manera més eficient, mentre que les Th2 promouen respostes d’anticossos (incloent IgE per combatre paràsits) i les Th17 atreuen neutròfils al lloc d’infecció. En conjunt, els limfòcits T CD4+ orquestren la resposta immune adaptativa modulant l’activitat d’altres limfòcits T, B i cèl·lules innates.
• Limfòcits T CD8+ (cèl·lules T citotòxiques o “killer”): són els efectors cel·lulars directes de la immunitat adaptativa cel·lular. Un cop activats (amb l’ajuda de cèl·lules T CD4+ i la presentació d’antigen apropiada), els T CD8+ es transformen en cèl·lules citotòxiques capaces de reconèixer cèl·lules pròpies infectades per virus o alterades (per exemple, cèl·lules canceroses) i destruir-les selectivament. Ho fan adherint-se a la cèl·lula diana (mitjançant el reconeixement de pèptids virals o tumorals presentats per MHC I) i alliberant substàncies que perforen la membrana de la cèl·lula infectada i indueixen l’apoptosi (mort cel·lular). D’aquesta manera, eliminen “fàbriques de virus” i cèl·lules anormals de l’organisme. Després de la infecció, alguns T CD8+ es queden com a limfòcits T de memòria, llestos per respondre ràpidament si el mateix virus torna a aparèixer.
• Limfòcits de memòria: tant els limfòcits B com els T, després de la primera resposta immune, generen subpoblacions de cèl·lules de memòria. Aquestes cèl·lules viuen molt temps i recorden l’antigen específic. Si hi ha un segon contacte amb el mateix patogen, els limfòcits de memòria el reconeixen immediatament i es reactiven amb rapidesa, produint una resposta molt més ràpida i intensa que la primera vegada. Aquesta propietat és el fonament de les vacunes: en exposar l’organisme a una forma inofensiva o atenuada d’un patogen, es generen limfòcits B i T de memòria específics contra ell; així, en una infecció real posterior, la resposta adaptativa actuarà gairebé d’immediat abans no es desenvolupi la malaltia.

En resum, la immunitat adaptativa involucra respostes altament específiques però tardanes durant la primera exposició. Els limfòcits T i B necessiten temps per activar-se i multiplicar-se, però un cop ho fan, despleguen mecanismes efectors poderosos (cèl·lules citotòxiques, anticossos) capaços d’eliminar patògens concrets amb gran eficàcia. Gràcies a la memòria immunològica, les infeccions repetides pel mateix agent es combaten de forma més eficient, sovint sense que notem símptomes (immunitat protectora duradora).

Elements compartits entre la immunitat innata i l’adaptativa

Tot i que dividim el sistema immune en innat i adaptatiu per motius didàctics, en realitat ambdues parts funcionen integrades, i existeixen cèl·lules que ocupen una posició intermèdia o “pont” entre totes dues. Aquests elements compartits tenen propietats de la immunitat innata i alhora interaccionen directament amb components adaptatius:

• Cèl·lules NK: ja descrites com a part de la immunitat innata, les cèl·lules NK són, curiosament, derivades del llinatge limfoide (com els limfòcits T i B). Per això de vegades es consideren part d’un grup de “limfòcits innats”. Les NK combinen característiques dels dos braços: d’una banda, actuen ràpidament sense necessitat de sensibilització (innat), i de l’altra comparteixen certs marcadors i mecanismes amb limfòcits adaptatius (per exemple, poden respondre a citocines de limfòcits T i fins i tot algunes NK tenen receptors semblants a TCR, cas de les cèl·lules NKT que co-expressen alguns trets de T). A més, les NK produeixen interferó-γ i altres citocines que modulen la resposta adaptativa (afavorint l’activació de macròfags i la diferenciació de limfòcits T col·laboradors). En l’àmbit de la immunoteràpia, tant les cèl·lules NK com els limfòcits T γδ s’estan explotant com a eines terapèutiques contra tumors, ja que tenen la capacitat única de fer de pont entre la immunitat innata i l’adaptativa i atacar una àmplia varietat de cèl·lules canceroses.
• Limfòcits T γδ: són una subpoblació singular de limfòcits T que, en comptes de tenir receptors T convencionals αβ, expressen receptors formats per cadenes gamma i delta. Aquests limfòcits T γδ es troben sobretot en epitelis (pells, mucoses) i tenen un repertori de receptors més limitat que els T convencionals. Actuen de manera més ràpida i semi-inespecífica: poden reconèixer molècules comunes produïdes per cèl·lules estressades o per certs microbis, sense necessitat de presentació per MHC clàssica. Això els confereix un rol innat-like, contribuint a la defensa inicial en barreres front infeccions (per exemple, al tracte intestinal). Alhora, són cèl·lules T per origen, de manera que poden produir citocines i fins i tot actuar citotòxicament. Per aquestes característiques híbrides, els T γδ es consideren un altre enllaç entre immunitat innata i adaptativa, i determinats estudis mostren que poden influir tant en respostes inflamatòries primerenques com en l’activació de respostes T i B adaptatives posteriors.
• Cèl·lules presentadores d’antigen (APCs): tot i que clàssicament les APCs professionals (dendrítiques, macròfags, limfòcits B) es classifiquen dins d’un o altre braç (dendrítiques i macròfags són innats; B són adaptatius), la seva funció les situa com a pont funcional imprescindible. Per exemple, una cèl·lula dendrítica innata, en presentar antígens microbians als limfòcits T, inicia la cascada adaptativa. Al mateix temps, un limfòcit B adaptatiu, en captar i presentar un antigen a un T col·laborador, rep d’aquest senyals (citocines, contactes) que afavoreixen la seva diferenciació en plasmàtic i la producció d’anticossos. Així, es forma un bucle cooperatiu entre APCs i limfòcits que integra ambdós sistemes.

En resum, certes cèl·lules com les NK i els T γδ trenquen la divisió estricta entre innat i adaptatiu, combinant velocitat i especificitat moderada. A més, la comunicació constant (mitjançant citocines, contacte cel·lular, presentació d’antigen) entre els dos braços garanteix que la resposta immune sigui eficient i ben regulada.

Funcions de les cèl·lules immunitàries en la resposta immunitària

Quan un patogen penetra al nostre organisme, s’encadena una seqüència coordinada d’esdeveniments que involucren els components innats i adaptatius. Cada tipus cel·lular exerceix funcions específiques en fases determinades de la resposta immunitària: primer el reconeixement de l’invasor, després la seva eliminació i, finalment, la generació de memòria immune per a futures trobades. Vegem-ne com hi participen els diferents efectors en cadascuna d’aquestes funcions:

Reconeixement del patogen

El primer pas d’una resposta immune és detectar que hi ha un intrús i distingir-lo de les cèl·lules sanes pròpies. La immunitat innata confia en receptors genètics invariables anomenats Receptors de Reconeixement de Patrons (PRRs), presents en fagòcits (com macròfags, dendrítiques, neutròfils) i altres cèl·lules. Aquests receptors identifiquen components moleculars conservats dels patògens (com lipo-polisacàrids bacterians, àcids nucleics virals, flagel·lina, etc.) que no es troben en les nostres pròpies cèl·lules. Quan un macròfag o neutròfil troba, per exemple, bacteris amb lipo-polisacàrids, els seus PRRs (com els receptors Toll-like) s’activen i desencadenen la fagocitosi i la producció de citocines inflamatòries. Paral·lelament, les cèl·lules dendrítiques capten mostres de l’agent patogen i migren als òrgans limfoides per presentar fragments antigènics als limfòcits T.

En la immunitat adaptativa, el reconeixement és altament específic i divers. Cada limfòcit B o T té un receptor únic (BCR o TCR) generat aleatòriament durant la seva maduració, capaç de reconèixer un detall molecular precís (un epítop) d’un antigen. Quan l’antigen apropiat està present, només aquells limfòcits amb receptors que hi encaixin rebran el senyal per activar-se i proliferar (això s’anomena selecció clonal). Per als limfòcits B, l’antigen pot ser reconegut directament en la seva forma nativa (per exemple, un virus o toxina al torrent sanguini pot unir-se al BCR d’un limfòcit B específic). En canvi, els limfòcits T requereixen que l’antigen els sigui presentat fragmentat en la superfície d’una APC (dendrítica, macròfag o B) unit a molècules MHC. Així, una cèl·lula dendrítica que ha fagocitat un bacteri presentarà pèptids bacterians amb MHC II als limfòcits T CD4+ en un gangli limfàtic, permetent que el limfòcit T “sàpiga” que aquell antigen existeix i s’activi.

En aquesta fase de reconeixement hi ha, per tant, una col·laboració íntima: la dendrítica innata activa els T adaptatius, i els T CD4+ ajudadors activats col·laboren al seu torn amb els B perquè reconeguin millor l’antigen (a través de senyals co-estimuladors i citocines). Si l’antigen és reconegut per anticossos preexistents (d’immunitat humoral prèvia), aquests anticossos també l’assenyalen immediatament: per exemple, un virus opsonitzat amb anticossos és detectat molt ràpid pels macròfags i neutròfils (que tenen receptors per la porció constant dels anticossos) i pel complement, accelerant així la resposta.

Eliminació del patogen

Un cop detectat l’invasor, s’activen els mecanismes efectors per eliminar el patogen i les cèl·lules infectades. Inicialment, la immunitat innata conté la infecció: els macròfags i neutròfils fagociten els microbis, els encapsulen en vesícules internes (els fagosomes) i hi aboquen enzims i radicals lliures que maten el patogen. Els neutròfils sovint moren en aquest procés alliberant més enzims en el teixit (formant pus), mentre que els macròfags poden sobreviure i continuar netejant deixalles cel·lulars. Altres cèl·lules innates també contribueixen: els eosinòfils secreten substàncies tòxiques que destrueixen paràsits massa grans per ser fagocitats; els mastòcits i basòfils amplifiquen la inflamació local amb histamina i altres mediadors, provocant vasodilatació i arribada de més sang i leucòcits al lloc de la infecció; i les cèl·lules NK patrullen destruint qualsevol cèl·lula pròpia que mostri senyals d’infecció vírica (per exemple, una reducció de MHC I a la superfície) mitjançant l’alliberament de perforines i granzimes que indueixen apoptosi en la cèl·lula diana. Tots aquests mecanismes innats tenen lloc en les primeres hores o dies, i sovint són suficients per erradicar infeccions menors sense necessitat d’activar una resposta adaptativa significativa.

Si el patogen no és completament eliminat en la fase inicial, la immunitat adaptativa entra plenament en acció (generalment al cap de 3-4 dies). Els limfòcits T CD8+ citotòxics activats comencen a reconèixer cèl·lules del nostre cos que han estat infectades (p. ex., cèl·lules que presenten pèptids virals anòmals en el seu MHC I) i les destrueixen específicament una a una. D’aquesta manera es talla la reproducció del virus o del patogen intracel·lular, sacrificant només les cèl·lules ja infectades. Paral·lelament, els limfòcits B activats s’han convertit en plasmàtics i comencen a alliberar grans quantitats d’anticossos al torrent sanguini i els fluids corporals. Aquests anticossos circulants s’uneixen als antígens del patogen allà on el troben: per exemple, es fixen a la superfície dels bacteris presents a la sang o als teixits. Aquesta unió d’anticossos té múltiples efectes beneficiosos: pot neutralitzar directament el patogen (p. ex., bloquejant l’entrada d’un virus a les cèl·lules o neutralitzant una toxina bacteriana); pot opsonitzar el microbis (els anticossos adherits actuen com a “banderoles” que els macròfags i neutròfils reconeixen fàcilment i, per tant, fagociten més de pressa); i pot activar el sistema del complement, iniciant-se la cascada que resultarà en la formació de porus a la membrana del patogen i la seva lisi. A més, alguns anticossos (IgG) poden recobrir cèl·lules infectades o tumorals i facilitar que les cèl·lules NK les reconeguin i matin (mecanisme de citotoxicitat cel·lular dependent d’anticossos).

La cooperació innata-adaptativa és palesa en aquesta fase d’eliminació: els limfòcits T CD4+ ajudants alliberen citocines (com interferó-γ, TNF, IL-2, etc.) que augmenten la capacitat microbicida dels macròfags i la proliferació de limfòcits T i B, reforçant tota la resposta. Així, macròfags que havien estat lluitant des del principi ara, sota la influència de citocines de limfòcits T, esdevenen encara més agressius envers bacteris intracel·lulars com els micobacteris. Alhora, els productes de la reacció inflamatòria innata (per exemple, certes interleucines produïdes per dendrítiques o macròfags) influeixen en com els limfòcits T s’especialitzen (Th1 vs Th2, etc.), determinant quin tipus de resposta adaptativa prevaldrà (més citotòxica o més humoral, segons convingui per aquell patogen).

En condicions normals, la combinació de tots aquests mecanismes aconsegueix erradicar el patogen de l’organisme. Un cop eliminada l’amenaça, molts limfòcits efectors moren per apoptosi (per evitar una resposta excessiva), i els processos inflamatoris es resolen gràcies a senyals inhibidors i a cèl·lules com els macròfags M2 i limfòcits T reguladors que ajuden a retornar al repòs.

Memòria immunitària i protecció a llarg termini

Després de combatre una infecció, el sistema immunitari adaptatiu guarda un registre de la trobada en forma de cèl·lules de memòria. Com s’ha esmentat, un cop finalitzada la resposta, persisteix un contingent de limfòcits B de memòria i limfòcits T de memòria que estan específicament adaptats al patogen que es va eliminar. Aquestes cèl·lules generalment romanen en estat quiescent, però poden sobreviure durant molts anys (fins i tot tota la vida, en alguns casos) circulant per l’organisme o allotjades en teixits limfoides.

Si el mateix patogen o antigen torna a penetrar el cos temps després, aquestes cèl·lules de memòria proporcionen una resposta molt més ràpida i potent que la resposta primària. Els limfòcits B de memòria poden diferenciar-se en plasmòcits secretors d’anticossos gairebé immediatament, produint grans quantitats d’anticossos d’alta afinitat en pocs dies (mentre que en la primera resposta això trigava una o dues setmanes). De forma similar, els limfòcits T de memòria reconeixen molt de pressa l’antigen presentat per APCs i proliferen novament cap a efectors citotòxics o col·laboradors sense la latència de la primera exposició. El resultat és que sovint no arribem ni a emmalaltir: el sistema immune elimina el patogen abans no causi símptomes. Aquest principi és el que explica, per exemple, per què normalment només es passen certes malalties un cop a la vida (varicel·la, xarampió, etc.), i és la base de la vacunació en medicina. Una vacuna no és més que una primera exposició controlada (i segura) a un patogen o part d’ell, que no causa la malaltia però genera aquests limfòcits de memòria preparats. Quan la persona es troba amb el patogen real, la memòria immunològica entra en acció i neutralitza l’amenaça ràpidament.

Cal destacar que la immunitat innata no genera memòria específica en el sentit clàssic (excepte fenòmens de “immunitat entrenada” descrits recentment, on certes cèl·lules innates poden quedar en un estat d’alerta superior després d’infeccions o vacunes determinades). En general, però, cada vegada que un patogen nou ens infecta, la resposta innata actuarà igual que la primera vegada, sense millorar la seva velocitat o efectivitat en infeccions successives del mateix agent. En canvi, la immunitat adaptativa aprèn de cada exposició i millora (això és el que significa ser adaptativa): adquireix la capacitat de respondre millor i recordar els detalls moleculars de l’invasor. Així, la memòria immunitària és una característica única de la immunitat adaptativa que ens confereix protecció duradora i és fonamental per a la supervivència a llarg termini en un entorn ple de patògens.

Importància clínica de la immunitat innata i adaptativa

Comprendre els dos braços del sistema immunitari i les seves interaccions és essencial per interpretar nombroses situacions clíniques i desenvolupar tractaments. A continuació, s’analitza la rellevància de la immunitat innata i adaptativa en diversos contextos mèdics, il·lustrant amb exemples com funcionen aquests mecanismes en la salut i la malaltia:

Infeccions i resposta immune

En les infeccions agudes, la immunitat innata és crítica per proporcionar una defensa immediata i contenir la proliferació del patogen mentre la resposta adaptativa s’està posant en marxa. Per exemple, quan contraiem una faringitis bacteriana, els macròfags i neutròfils de la gola són els primers a actuar fagocitant els bacteris i desencadenant inflamació (provocant els símptomes locals com el dolor i la inflamació). Si aquests mecanismes innats són eficaços, la càrrega bacteriana es redueix dràsticament abans de 2-3 dies. Mentrestant, els limfòcits T i B específics contra aquell bacteri s’estan activant en els ganglis limfàtics cervicals; potser notem aquests ganglis inflamats (“bonys” dolorosos al coll), senyal que el sistema adaptatiu està proliferant cèl·lules per combatre l’invasor. Cap al tercer o quart dia, comencen a aparèixer anticossos específics en sang contra el bacteri, i limfòcits T citotòxics poden reconèixer cèl·lules de la faringe infectades. Ambdós braços units eliminen la infecció completament i els símptomes remeten.

Si la resposta innata falla o és insuficient, la infecció pot disseminar-se de manera descontrolada abans que l’adaptativa arribi a temps. Un exemple és en pacients amb neutropènia (com després de quimioteràpia), que tenen molt pocs neutròfils: aquests pacients són extremadament susceptibles a infeccions bacterianes fulminants, ja que sense neutròfils l’organisme no pot contenir l’embranzida inicial dels microbis. D’altra banda, si qui falla és la immunitat adaptativa, poden ocórrer infeccions cròniques o oportunistes. Per exemple, en persones infectades pel virus del VIH (que destrueix preferentment els limfòcits T CD4+), es va deteriorant la resposta adaptativa a mesura que cau el recompte de T CD4; conseqüentment, apareixen infeccions oportunistes poc comunes en individus sans (pneumònia per Pneumocystis, infeccions per fongs, virus i bacteris que normalment es mantenen a ratlla). Això demostra que sense limfòcits T col·laboradors, la coordinació de la resposta adaptativa es perd i el cos queda indefens davant molts patògens malgrat tenir intacta la immunitat innata.

En malalties infeccioses específiques, depenent del tipus de patogen, té més pes un o altre braç. Les infeccions víriques intracel·lulars, per exemple, requereixen necessàriament la intervenció de limfòcits T citotòxics per eliminar els reservoris virals dins les cèl·lules, a més de la resposta innata antiviral (interferons i NK) que frena inicialment la replicació. Les infeccions bacterianes extracel·lulars, en canvi, poden ser eliminades sovint per fagocitosi i anticossos (que neutralitzen toxines i opsonitzen bacteris per als macròfags). En infeccions per paràsits grans (com cucs intestinals), els eosinòfils i mastòcits (innat) treballen conjuntament amb anticossos IgE (adaptatiu) per expulsar o matar els paràsits. En definitiva, un equilibri adequat entre immunitat innata i adaptativa és clau per resoldre amb èxit la majoria d’infeccions. Un excés de resposta innata sense control adaptatiu pot danyar teixits (p. ex., sèpsies greus amb inflamació descontrolada), mentre que una resposta adaptativa sense el suport innat inicial pot arribar tard i ser inútil.

Vacunes i immunitat adquirida

Les vacunes són una de les aplicacions pràctiques més importants de la immunologia, i es basen principalment en la capacitat de la immunitat adaptativa de generar memòria. Quan vacunem algú, estem simulant una infecció de manera controlada: s’administra un antigen derivat d’un patogen (per exemple, proteïnes de la coberta viral, toxoides bacterians inactivats, o fins i tot virus atenuats sencers) que no causaran la malaltia greu però sí entrenaran el sistema immunitari. La resposta innata reacciona a la vacuna com ho faria amb qualsevol cos estrany –iniciant inflamació local i activant APCs– i d’aquesta manera activa els limfòcits T i B específics contra l’antigen vacunal als ganglis limfàtics. Sovint, les vacunes inclouen adjuvants, substàncies que estimulen fortament la immunitat innata (com derivats bacterians) precisament per assegurar una bona activació inicial i senyals co-estimuladors, ja que això és necessari per obtenir una forta resposta adaptativa i memòria.

Un cop passada la resposta primària induïda per la vacuna, el resultat ideal és la formació de cèl·lules B de memòria productores d’anticossos neutralitzadors i cèl·lules T de memòria contra aquell patogen. Així, si en el futur l’individu entra en contacte amb el patogen real, aquestes defenses adaptatives ja estaran preparades. Per exemple, la vacuna antigripal fa que el cos generi anticossos contra les proteïnes de la superfície del virus de la grip; mesos després, quan el virus de la grip intenta infectar-nos, els anticossos de memòria el neutralitzen ràpidament, impedint que es propagui pel tracte respiratori. De manera similar, vacunes com les de la hepatitis B indueixen tant anticossos com resposta de limfòcits T citotòxics, confonent el virus en una eventual exposició.

És important notar que la immunitat innata no té memòria específica de les vacunes, però sí juga un paper crític en determinar l’eficàcia d’aquestes. Sense l’estímul innat adequat, els limfòcits no s’activarien bé i pot no formar-se memòria de qualitat. Per això, en persones immuno-deprimides (per exemple, amb medicació immuno-supressora) les vacunes poden ser menys efectives, ja que la seva resposta adaptativa no es genera correctament. No obstant, en individus sans, les vacunes aprofiten la plasticitat de la immunitat adaptativa per conferir protecció a llarg termini sense haver de patir la malaltia natural.

Al·lèrgies i reaccions d’hipersensibilitat

Les al·lèrgies són exemples de situacions on la immunitat adaptativa (especialment la resposta humoral per IgE) desencadena de manera inapropiada l’activació de mecanismes innats causant danys. En una reacció al·lèrgica immediata (tipus I d’hipersensibilitat), una persona prèviament sensibilitzada a un al·lergen (per exemple, pol·len, àcars, aliments, verí d’abella) té limfòcits B de memòria que produeixen IgE específica contra aquell al·lergen. La IgE es fixa a la superfície de mastòcits i basòfils via els receptors Fcε. Quan la persona és reexposada a l’al·lergen, aquest s’uneix a la IgE dels mastòcits/basòfils i provoca la desgranulació massiva d’aquestes cèl·lules, alliberant histamina i mediadors inflamatoris. El resultat és una resposta innata exagerada: vasodilatació, permeabilitat vascular i contracció de musculatura llisa (símptomes que es manifesten com rinitis al·lèrgica, urticària, bronco-constricció en l’asma, o fins i tot xoc anafilàctic en casos greus).

Aquí veiem com la interacció innata-adaptativa pot ser perjudicial si es dirigeix contra un antigen inofensiu. La IgE (producte adaptatiu) actua de pont activador per als mastòcits i basòfils (efectors innats), i la combinació genera una reacció desproporcionada. Altres tipus d’hipersensibilitat també demostren col·laboració patològica: en la hipersensibilitat tipus II i III, anticossos IgG aberrants dirigits contra components de l’hoste o antígens disseminats formen immuno-complexos que activen el complement i la inflamació, causant malalties autoimmunes o de complexos immunes (per exemple, en la febre reumàtica o la nefritis per immuno-complexos). I en la hipersensibilitat tipus IV (retardada, mediada per T), limfòcits T sensibilitzats alliberen citocines que recluten macròfags i provoquen inflamació local (com en l’erupció per contacte amb la hedera o en la reacció de tuberculina).

En l’abordatge clínic de les al·lèrgies, es fan servir estratègies que impliquen ambdós sistemes: antihistamínics i fàrmacs antiinflamatoris per reduir els efectes de mastòcits/basòfils (innat), i immunoteràpies de de-sensibilització que busquen reeducar la resposta adaptativa (p. ex., induint la producció d’IgG en lloc d’IgE contra l’al·lergen, o fomentant resposta de T reguladors) per tal d’evitar futures reaccions exagerades.

Immunodeficiències: defectes de la resposta immune

Les immunodeficiències són trastorns en què una part del sistema immunitari falla, provocant susceptibilitat a infeccions. N’hi ha de primàries (congènites, genètiques) i secundàries (adquirides). La manifestació clínica d’una immunodeficiència depèn de si afecta principalment la branca innata, l’adaptativa, o ambdues.

En les immunodeficiències innates (primàries), sol haver-hi mutacions que impedeixen la funció de fagòcits, complement o altres elements no específics. Un exemple notable és la malaltia granulomatosa crònica: una mutació en enzims oxidatius dels fagòcits fa que macròfags i neutròfils no puguin produir els radicals lliures necessaris per matar bacteris fagocitats. Com a resultat, els pacients pateixen infeccions bacterianes i fúngiques severes i recurrents des de petits, i el cos forma granulomes (agregats de macròfags) intentant contenir els patògens que no es poden eliminar. Un altre exemple és la deficiència de components del complement: per exemple, la manca de proteïnes tardanes del complement (C5-C9) predisposa a infeccions greus per Neisseria (meningitis, gonocòccia disseminada), ja que el bacteri escapa de la lisi per complement. De la mateixa manera, la neutropènia congènita greu deixa els nens sense prou neutròfils i pateixen infeccions repetides a edats primerenques.

En les immunodeficiències adaptatives, el defecte recau en els limfòcits B, T o tots dos. L’exemple clàssic és la Immunodeficiència Combinada Greu (SCID), un conjunt de trastorns genètics on els nounats no desenvolupen limfòcits T i/o B funcionals. Això significa que pràcticament no tenen resposta adaptativa: els nadons amb SCID poden aparentar normalitat en néixer (durant unes setmanes conserven anticossos materns), però aviat comencen a patir infeccions greus per tot tipus de patògens (pneumònies, meningitis, infeccions víriques disseminades) que habitualment serien controlades en nens sans. Sense tractament (com trasplantament de medul·la òssia), la SCID és mortal en el primer any de vida, ja que viure en un medi normal és impossible sense defenses adaptatives; d’aquí el sobrenom de “nen bombolla” per aquests pacients que han de viure en entorns esterilitzats. Altres immunodeficiències primàries adaptatives inclouen l’agammaglobulinèmia (incapacitat de produir anticossos, amb infeccions bacterianes recurrents) o deficiències selectives d’IgA, etc., cadascuna amb el seu patró d’infeccions característic.

Les immunodeficiències secundàries són aquelles adquirides al llarg de la vida, sent la més comuna la causada pel VIH/SIDA. El virus de la immunodeficiència humana infecta preferentment els limfòcits T CD4+ i els destrueix. Durant els primers anys d’infecció per VIH, el sistema immunitari pot compensar i mantenir certa funció, però a mesura que la població de T CD4 es va esgotant, la persona entra en un estat d’immunodeficiència greu (SIDA) en el qual és altament vulnerable a infeccions oportunistes i alguns càncers. En aquests pacients, la immunitat cel·lular adaptativa està deprimida (pocs T col·laboradors implica també mala activació de T CD8 i B), i per tant infeccions que en individus immuno-competents són controlades es tornen perilloses. S’observen pneumònies per fongs com Pneumocystis jirovecii, infeccions per Candida, virus com citomegalovirus, tuberculosi disseminada, etc., a més d’un major risc de limfomes i sarcoma de Kaposi. La descripció clàssica és que, a mesura que el recompte de T CD4+ cau per sota de certs llindars (500, 200, 100 cèl/μL), apareixen unes o altres infeccions oportunistes. Afortunadament, les teràpies antiretrovirals actuals poden evitar la progressió a SIDA mantenint una població de T CD4 saludable.

L’estudi de les immunodeficiències remarca la complementarietat de la immunitat innata i adaptativa: per tenir una defensa eficaç contra patògens variats, necessitem totes dues. Quan falta la part innata, la resposta adaptativa tot i ser intacta pot no rebre l’auxili immediat necessari i es veu sobrepassada en les primeres etapes d’una infecció. Quan falta la part adaptativa, la innata per si sola rarament pot erradicar completament els patògens, especialment els que requereixen especificitat o memòria. És com un exèrcit que necessita tant soldats ràpids al front (innat) com unitats especialitzades d’elit i estratègia a llarg termini (adaptatiu); sense uns, els altres no guanyen la “guerra” de la infecció.

Teràpies immunitàries

El coneixement del funcionament de la immunitat innata i adaptativa ha permès desenvolupar diverses teràpies immunes per tractar malalties, aprofitant o modulant la resposta immune del propi pacient. Alguns exemples inclouen:

• Immunoteràpia contra el càncer: Els tumors sovint creixen evadint la vigilància del sistema immunitari. Avui dia existeixen tractaments que busquen potenciar tant la branca adaptativa com la innata per combatre el càncer. Per exemple, els anticossos monoclonals terapèutics (com nivolumab, pembrolizumab) bloquegen punts de control immunitari (checkpoints) en limfòcits T, alliberant-los de frens inhibitòris i permetent que els limfòcits T citotòxics ataquin més eficientment les cèl·lules canceroses. Altres anticossos com rituximab o trastuzumab s’uneixen a antígens de les cèl·lules tumorals i marquen aquestes cèl·lules perquè siguin destruïdes via mecanismes innats (activació del complement o citotoxicitat dependent d’anticossos per NK). També s’ha desenvolupat la teràpia CAR-T ^[4], on es modifiquen genèticament limfòcits T del pacient perquè expressin receptors artificials dirigits contra antígens tumorals; aquests limfòcits T re-infusionats ^[5] actuen com una força adaptativa “dirigida” especialment contra el tumor ^[6].

• En paral·lel, hi ha recerca en teràpia amb cèl·lules NK i altres components innats: les cèl·lules NK i els limfòcits T γδ, per exemple, s’han emprat en assajos de teràpia cel·lular contra càncers, ja que poden reconèixer i eliminar cèl·lules canceroses sense necessitat d’haver-les trobat. La combinació de teràpies que involucren ambdós sistemes (vacunes contra el melanoma per induir T específics, més estimulació de macròfags tumoricides, etc.) està mostrant resultats prometedors.
• Teràpia amb citocines i moduladors de l’innat: Algunes teràpies busquen estimular la immunitat innata per combatre infeccions o tumors. Per exemple, l’interferó alfa s’utilitza en hepatitis virals i alguns càncers (com el melanoma o la leucèmia de cèl·lules peludes) per promoure un estat antiviral en les cèl·lules i activar NK i macròfags. La BCG (una vacuna contra la tuberculosi) s’instil·la dins la bufeta en càncer de bufeta superficial per activar fortament la resposta innata local (macròfags, dendrítiques, NK) i així eliminar cèl·lules tumorals. També hi ha agonistes de TLR (receptors Toll) en estudi com a adjuvants per augmentar la resposta immune contra tumors o en vacunes contra patògens difícils.
• Immunoteràpia en malalties autoimmunes i inflamatòries: Aquí l’objectiu és l’oposat: frenar una resposta immune que és excessiva o mal dirigida. Es fan servir fàrmacs biològics que són sovint anticossos contra components del sistema immune. Per exemple, en l’artritis reumatoide o la malaltia de Crohn s’utilitzen anti-TNFα per bloquejar aquesta citocina inflamatòria clau de la immunitat innata, reduint la inflamació. En l’esclerosi múltiple, es poden emprar anticossos que eliminen certs limfòcits B (p. ex., ocrelizumab contra CD20) per disminuir la producció d’anticossos autoimmunes i la presentació d’antigen als T. En al·lèrgies severes o asma, s’usa omalizumab, un anticós que bloqueja la IgE, impedint així que activi mastòcits/basòfils innats.
• Teràpia gènica i trasplantaments en immunodeficiències: En casos com la SCID, la curació requereix restaurar les funcions adaptatives (trasplantament de medul·la òssia per proporcionar cèl·lules mare sanes que formin un nou sistema immune, o bé teràpia gènica per corregir el gen defectuós en les cèl·lules mare del pacient). Mentrestant, s’han d’evitar exposicions infeccioses i a vegades administrar immunoglobulines endovenoses (anticossos passius) per suplir temporalment la immunitat humoral adaptativa absent.

En definitiva, les teràpies immunes modernes demostren com un major coneixement dels mecanismes innats i adaptatius permet dirigir o modular la resposta immune en benefici del pacient. Ja sigui potenciant la immunitat (vacunes, immuno-oncologia) o suprimint-la (tractar rebuig en transplantaments, autoimmunitat), cal tenir en compte l’impacte sobre ambdós braços. Molts tractaments combinen estratègies: per exemple, un trasplantament d’òrgan implica immunosupressors que afecten limfòcits T (adaptatiu) però també augmenta el risc d’infeccions que hauran de combatre’s amb l’innat; un pacient oncològic pot rebre factors de creixement de granulòcits per recuperar neutròfils (innat) alhora que anticossos monoclonals per estimular T (adaptatiu) contra el tumor.

Conclusions

La immunitat innata i l’adaptativa representen dos pilars complementaris de les defenses del nostre organisme. La innata aporta resposta immediata i generalista, atacant qualsevol patogen des del primer instant, mentre que l’adaptativa proveeix especificitat i memòria, assegurant una eliminació eficaç i protecció duradora contra infeccions repetides. Hem vist que cada component —des dels fagòcits i el complement fins als limfòcits i anticossos— té un rol especialitzat, però és la cooperació entre ells el que garanteix un sistema immune equilibrat. Aquesta sinergia és crucial tant en la resolució d’infeccions comunes com en situacions més complexes com les vacunes, les al·lèrgies, les immunodeficiències o les teràpies contra el càncer. Conèixer les diferències i interaccions entre la immunitat innata i adaptativa ens permet entendre millor la patogènia de les malalties i dissenyar intervencions mèdiques més efectives, aprofitant el poder natural del nostre sistema immunitari per mantenir-nos sans.

Fonts consultades

• ¿Qué tipos de inmunidad existen? cantabrialabs.es.
• Daniel Tomás. Sistema Limfàtic. IES Abastos (València). mclibre.org.
• Fabio Morandi et al. Engineering the Bridge between Innate and Adaptive Immunity for Cancer Immunotherapy: Focus on ?? T and NK Cells. Cells 2020, 9(8), 1757
• Gerard J. Tortora, Bryan Derrickson. Principles of Anatomy and Physiology. John Wiley & Sons, Inc. 12 th ed. 2009
• Manda Null; Tafline C. Arbor; Manuj Agarwal (2023) Anatomy, Lymphatic System StatPearls.
• Oliver G, Kipnis J, Randolph GJ, Harvey NL (2020) The Lymphatic Vasculature in the 21st Century: Novel Functional Roles in Homeostasis and Disease. Cell. 2020 Jul 23;182(2):270-296. doi: 10.1016/j.cell.2020.06.039. PMID: 32707093; PMCID: PMC7392116.
• Peter J. Delves, Acquired immunity. merckmanuals.com, 2024.
• Peter J. Delves, Innate Immunity. merckmanuals.com, 2024.
• Respuesta inmunitaria. medlineplus.gov.
• SCID. Standford Medicine. Children’s Health.
• Stacey Grimm, Coleen Allee, Elaine Strachota, Laurie Zielinski, Traci Gotz, Micheal Randolph, and Heidi Belitz. 1.11: Sistemas Linfáticos e Inmunológicos. Nicolet College via Wisconsin Technical College System.
• Stéphane Hua (2014) Characterization of HIV-specific CD8+ T cells in « HIV controllers». ResearchGate.
• Usama Sadiq; Utsav Shrestha; Nilmarie Guzman. Prevention of Opportunistic Infections in HIV/AIDS. StatPearls.

Jordi Coll Vera - 2025